„Rola mikrobioty jelitowej w patogenezie nieswoistych zapaleń jelit (NZJ) jest niepodważalna, choć nadal jest w tym obszarze więcej pytań niż odpowiedzi” — mówi dr hab. n. med. Piotr Eder z Katedry i Kliniki Gastroenterologii, Dietetyki i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu w Szpitalu Klinicznym im. Heliodora Święcickiego.

Mówiąc „nieswoiste zapalenia jelit”, o jakich schorzeniach myślimy przede wszystkim?

Do nieswoistych chorób zapalnych jelit zaliczamy przede wszystkim wrzodziejące zapalenie jelita grubego (colitis ulcerosa) oraz chorobę Leśniowskiego-Crohna. Niekiedy mamy jednak istotne trudności w diagnostyce różnicowej tych chorób, nie ma bowiem jednego badania, na podstawie którego w sposób pewny można ustalić ostateczne rozpoznanie. W takich przypadkach możemy wstępnie rozpoznać tzw. nieokreślone zapalenie jelita grubego (ang. indeterminate colitis), chociaż definicja tej choroby zmienia się na przestrzeni czasu i wciąż budzi kontrowersje.

Zdarza się również tak, że u jednego pacjenta są spełnione kryteria rozpoznania colitis ulcerosa, ale na przestrzeni czasu choroba ewoluuje i pod względem klinicznym, endoskopowym czy nawet histopatologicznym zaczyna odpowiadać chorobie Leśniowskiego-Crohna. Odwrotny scenariusz, choć możliwy, spotykany jest rzadziej. To pokazuje, że nadal mało znamy charakterystykę nieswoistych zapaleń jelit, a podział na te dwie jednostki nozologiczne wydaje się w niektórych przypadkach umowny.

Kiedy lekarz rodzinny powinien podejrzewać, że jego pacjent może cierpieć na NZJ?

Przede wszystkim gdy zgłosi się do niego młody pacjent z przewlekłą biegunką — zwłaszcza z domieszką krwi, nawracającym (także w nocy) bólem brzucha, stanami podgorączkowymi, spadkiem masy ciała. Nie ma pewności, że przyczyną wymienionych objawów będzie nieswoista choroba zapalna jelit, ale bezwzględnie konieczne jest w takich sytuacjach pogłębienie diagnostyki, zazwyczaj z uwzględnieniem badań endoskopowych przewodu pokarmowego. Problem mogą jednak stanowić chorzy skąpoobjawowi. Warto też pamiętać, że choroby te coraz częściej dotyczą ludzi w starszym wieku. Dlatego niekiedy od momentu pojawienia się procesu chorobowego do postawienia właściwej diagnozy mijają miesiące lub nawet lata.

Czy na etapie leczenia w POZ można zweryfikować takie podejrzenie? Jakie badania powinien zlecić lekarz rodzinny w kierunku NZJ?

W pierwszej kolejności należy wykonać badanie morfologiczne krwi, oznaczyć CRP. Poszukujemy wykładników stanu zapalnego, niedokrwistości. Cennym badaniem uzupełniającym jest USG jamy brzusznej — na skierowaniu koniecznie należy nadmienić, że podejrzewamy nieswoistą chorobę zapalną jelit. W wielu krajach to właśnie USG jest jedną z podstawowych metod diagnostycznych w tych jednostkach chorobowych. Warto również takie podejście propagować w naszym kraju.

Niezwykle cennym badaniem uzupełniającym jest ocena kalprotektyny w kale. Marker ten z dużą precyzją wyklucza obecność zapalenia w przewodzie pokarmowym, natomiast przy stężeniu znacznie przekraczającym wartość referencyjną, konieczne jest wykonanie badań endoskopowych. Ułatwia to podjęcie właściwej decyzji odnośnie konieczności wykonania inwazyjnej diagnostyki w tej grupie chorych. Niestety, ocena kalprotektyny w kale nie jest obecnie dostępna dla lekarzy POZ, należy jednak poinformować pacjenta o możliwości wykonania tego badania.

Czy faktycznie na NZJ choruje coraz więcej osób, także w bardzo młodym wieku?

Rzeczywiście, częstość występowania tych chorób rośnie. Obserwujemy to w codziennej praktyce, ale są na to również obiektywne dowody. Podczas niedawnej konferencji United European Gastroenterology Week w Barcelonie badacze z Uniwersytetu w Birmingham zaprezentowali najbardziej aktualne, niepokojące dane, pokazujące wzrost częstości występowania colitis ulcerosa i choroby Leśniowskiego-Crohna w Wielkiej Brytanii o odpowiednio 55 proc. i 83 proc. w latach 2000-2017. Szacuje się, że liczby te wzrosną o kolejne 25 proc. do roku 2025.

Obecnie w Europie choruje na nieswoiste zapalenia jelit ok. 3 milionów ludzi, a dane te mogą być niedoszacowane. Faktem jest także to, że choroby te dotyczą głównie ludzi młodych, wchodzących w dorosłość. Odciskają one znaczne piętno na codziennym życiu, ograniczając czasem możliwości podjęcia lub kontynuacji edukacji, pracy zarobkowej. Wpływają nierzadko negatywnie na decyzje dotyczące życia osobistego, takie jak kwestia zakładania rodziny czy posiadania dzieci. Choroby te mogą również dotyczyć osób przed 18. rokiem życia, niekiedy rozpoczynając się w wieku wczesnoszkolnym. Niestety, w takich przypadkach przebieg choroby bywa szczególnie ciężki.

Z czego może wynikać wzrost zachorowań na NZJ?

Nie jest znana przyczyna obserwowanych trendów epidemiologicznych w nieswoistych chorobach zapalnych jelit. Z pewnością przyczynia się do tych zjawisk postępująca degradacja środowiska, w jakim żyjemy. Nie bez znaczenia jest zła jakość żywności. Postuluje się także potencjalną rolę etiologiczną nadużywania antybiotyków, zwłaszcza w pierwszych latach życia. O roli czynników środowiskowych świadczy przykład krajów azjatyckich, w których do niedawna choroby te występowały rzadko, ale wraz z westernizacją życia w Azji, ich częstość gwałtownie rośnie. Niestety, dziś nie jesteśmy w stanie wskazać konkretnych czynników, które kryją się za wzrostem zachorowalności na nieswoiste zapalenia jelit na świecie.

Spotkałam się ze stwierdzeniem, że na rozwój NZJ wpływają zaburzenia natury psychicznej, m.in. lękowe, depresyjne. To prawda czy mit?

Z pewnością stan psychiczny może wpływać na przebieg już stwierdzonej nieswoistej choroby zapalnej jelit, a z drugiej strony, obecność przewlekłego, nieuleczalnego zapalnego schorzenia zwiększa ryzyko zaburzeń depresyjnych czy lękowych. Nasi chorzy nierzadko wymagają wsparcia psychologicznego, które jest ważnym elementem holistycznego podejścia do opieki nad nimi. Nie ma jednak dowodów, żeby zaburzenia psychiczne były niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju nieswoistych zapaleń jelit u osób do tej pory zdrowych.

A jaką rolę odgrywają czynniki genetyczne w rozwoju NZJ? Jakie w ogóle czynniki ryzyka wyróżniono w przypadku tych chorób?

Nie znamy dokładnie etiologii i patogenezy nieswoistych chorób zapalnych jelit. Na pewno predyspozycja genetyczna do nieadekwatnej odpowiedzi immunologicznej, powodującej stan zapalny, jest ważna, ale obecnie nie jesteśmy w stanie jej dokładnie zdefiniować. Wykazano np., że niektóre warianty genów, związanych ze zjawiskiem autofagii, syntezą defensyn czy produkcją wybranych cytokin, mogą uczestniczyć w tych procesach, ale wiedza ta, jak na razie, nie ma żadnego przełożenia na codzienną praktykę.

Mówiąc o innych aspektach patogenetycznych, kluczowa wydaje się nadmierna, niekontrolowana reakcja immunologiczna w odpowiedzi na bodźce antygenowe, pochodzące ze światła przewodu pokarmowego. Dlaczego jednak choroba rozwija się tylko u wybranych osób, nie wiemy. Trudno jest także wskazać jednoznacznie konkretne czynniki ryzyka zachorowania na nieswoiste zapalenia jelit. Są pewne dowody, że tzw. zachodni styl życia czy np. nieracjonalna antybiotykoterapia, zwłaszcza we wczesnym dzieciństwie, mogą sprzyjać rozwojowi tej niekontrolowanej odpowiedzi immunologicznej w przewodzie pokarmowym u osób do tego predysponowanych, ale szczegóły tych zjawisk są słabo poznane.

Czy istnieje zależność między mikrobiomem a NZJ?

Rola mikrobioty jelitowej w patogenezie nieswoistych zapaleń jelit jest niepodważalna, choć nadal jest w tym obszarze więcej pytań niż odpowiedzi. Przede wszystkim obserwuje się zmniejszenie różnorodności tejże mikrobioty — zarówno pod względem ilościowym, jak i jakościowym. Wydaje się, że to właśnie antygeny bakteryjne w nie do końca poznanej sekwencji zdarzeń stymulują reakcje immunologiczne, skutkujące przewlekłym zapaleniem w przewodzie pokarmowym. W modulacji składu mikrobioty, poprzez np. przeszczepy kału, upatruje się też nowej szansy terapeutycznej dla chorych. Jak na razie wyniki badań w tym zakresie są niejednoznaczne — lepsze w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego niż w odniesieniu do choroby Leśniowskiego-Crohna.

Jak współczesna medycyna może pomóc choremu na NZJ?

Jeśli chodzi o farmakoterapię, dysponujemy coraz szerszą gamą leków o zróżnicowanych mechanizmach działania. Obok farmaceutyków absolutnie podstawowych, jak mesalazyna w colitis ulcerosa czy klasyczne steroidy lub steroidy o miejscowym uwalnianiu, powszechnie stosujemy także immunosupresję w postaci preparatów tiopuryn czy metotreksatu. Od około dwóch dekad w powszechnym użyciu są leki biologiczne — inhibitory TNF-alfa.

W ostatnich latach pojawiły się nowe przeciwciała monoklonalne, takie jak wedolizumab, który hamuje migrację limfocytów z naczyń krwionośnych do tkanek jelita, czy ustekinumab, blokujący interleukinę-12 i interleukinę-23. W zeszłym roku zarejestrowano we wskazaniu wrzodziejące zapalenie jelita grubego pierwszy lek małocząsteczkowy nowej generacji — tofacitinib. Tak więc postęp w farmakoterapii nieswoistych zapaleń jelit jest wyraźny, a terapeutyczne armamentarium stale się poszerza.

Cieszymy się z tego my, gastroenterolodzy, cieszą się z tego przede wszystkim nasi pacjenci, chociaż pamiętać należy, że niestety żaden ze wskazanych leków nie zapewnia trwałego wyleczenia z choroby. Mimo tej smutnej konstatacji, z pewnością możliwości lepszej kontroli przebiegu choroby i poprawy jakości życia są obecnie nieporównanie większe, niż to było jeszcze kilkanaście lat temu. Warto też podkreślić, że w ostatnich miesiącach istotnie poprawił się dostęp do tych nowych molekuł terapeutycznych w Polsce, chociaż wciąż jesteśmy o kilka kroków w tyle w porównaniu nawet z krajami sąsiednimi, jak np. Czechy. Mimo wszystko bardzo cieszymy się z tych zmian, ponieważ Polska była do niedawna niechlubnym rekordzistą w Europie, jeśli chodzi o brak dostępności do nowoczesnych technologii leczniczych. Sytuacja aktualnie znacznie się poprawiła, ale nadal czeka nas wiele pracy, by móc powiedzieć, że możliwości leczenia nieswoistych zapaleń jelit w Polsce są optymalne.

Ewa Kurzyńska