O nadziejach związanych z terapiami genowymi rozmawiamy z dr. hab. n. med., prof. CMKP Mirosławem Ząbkiem, kierownikiem Kliniki Neurochirurgii z Interwencyjnym Centrum Neuroterapii Mazowieckiego Szpitala Bródnowskiego, zwycięzcą konkursu Złoty Skalpel 2019.

Głosami kapituły konkursu nagrodzono kierowany przez pana zespół za pionierskie w skali Polski i Europy zabiegi terapii genowej u dzieci z deficytem dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych. To ciężka wrodzona wada metabolizmu, uniemożliwiająca prawidłowy rozwój. Jak wyglądała droga, która doprowadziła do tego przełomu, określanego kamieniem milowym w rozwoju medycyny?

Była bardzo długa. Za nami historia prawie 30 lat współpracy z Uniwersytetem w San Francisco oraz Uniwersytetem w Ohio w USA i związanym z tymi uczelniami prof. Krzysztofem Bankiewiczem. Mówimy o wysoko zaawansowanej technologii, na którą potrzeba ogromnych pieniędzy. Dlatego takie inwestycje są szybciej finalizowane w Stanach Zjednoczonych. Dla nas kluczowe było stworzenie ośrodka przygotowanego do operacji w czasie rzeczywistym, pod kontrolą rezonansu magnetycznego.

Zaczynaliśmy od terapii genowej u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym, a więc nowotworem złośliwym o bardzo złym rokowaniu. Lek podawaliśmy chorym w bezpośredniej infuzji do mózgu, co pozwalało pacjentowi uniknąć chemioterapii. Tym samym chory nie był narażony na takie powikłania, jak uszkodzenie szpiku, wątroby, wypadnie włosów. Projekt trwał 1,5 roku i zaowocował poprawą jakości życia chorych oraz jego wydłużeniem. Nasz ośrodek stał się rozpoznawalny na medycznej mapie świata, co otworzyło drogę do kolejnych terapii genowych. W efekcie staliśmy się pierwszym ośrodkiem w Europie, który w czasie rzeczywistym operuje dzieci z niedoborem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych.

To ultrarzadka choroba genetyczna, na którą do tej pory nie było lekarstwa. Jak wygląda życie dzieci, które rodzą się z tym schorzeniem?

Dzieci z niedoborem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych (AADC) umierają w pierwszej lub drugiej dekadzie życia. Dotychczas nie istniała żadna skuteczna metoda leczenia niedoboru AADC. Ta wyniszczająca choroba rozwija się w dzieciństwie, upośledza wiele funkcji układu nerwowego, sprawiając, że chore dzieci wymagają opieki paliatywnej przez całe życie, a także stałego wsparcia opiekuna. Niedobór dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych jest wrodzonym defektem biosyntezy neuroprzekaźników, z autosomalnym recesywnym typem dziedziczenia, które prowadzi do jednoczasowego niedoboru serotoniny i katecholamin (dopaminy, norepinefryny i epinefryny).

Dzieci dotknięte chorobą prezentują pierwsze jej objawy zwykle już w okresie niemowlęcym. To zaburzenia poznawcze, objawy behawioralne i motoryczne pod postacią hipotonii, kryzy oczno-zakrętowej (OGC), dystonii i opóźnienia rozwoju umysłowego. Mali pacjenci cierpią także na przewlekłą, ciężką dysfunkcję układu nerwowego. Dodatkowe objawy to chwiejność emocjonalna, zaburzenia snu i niedociśnienie tętnicze.

Dzięki terapii genowej można sprawić, że organizm chorych dzieci znacznie produkować dopaminę i serotoninę. Jak przebiega leczenie, które do tego prowadzi?

U dzieci dotkniętych tą chorobą wprowadzamy do mózgów kopię brakującego genu za pomocą wektora wirusowego, towarzyszącego niepatogennym adenowirusom. Wytwarzanie tego związku następuje przy użyciu technik rekombinacji DNA. Odpowiednio przygotowany roztwór, zawierający kopie brakującego genu, wektor wirusowy i kontrast — używany podczas badania MR — podawany jest w czasie rzeczywistym silnego pola magnetycznego. To oznacza, że operacja wykonywana jest pod kontrolą rezonansu magnetycznego i w czasie rzeczywistym obserwuje się zarówno infuzję, jak i sposób jej rozprzestrzeniania. Po infuzji białko funkcjonuje w taki sposób, że przekształca lewodopę w brakującą dopaminę, a 5-hydroksytryptofan w brakującą serotoninę. Produkt do infuzji podawany jest do istoty czarnej (SNc) i brzusznej części nakrywki śródmózgowia (VTA). Po infuzji obserwuje się u dzieci bardzo szybką poprawę.

Podczas gali Złoty Skalpel pokazał pan filmy, na których pacjentów uwieczniono przed zabiegiem oraz w kilka tygodni po infuzji. Najpierw widzimy ciężko chore dzieci, które leżą, nie siedzą, nie chodzą, nie są w stanie nawet unieść głowy, a kontakt z nimi jest bardzo ograniczony. Po zastosowaniu terapii genowej ci sami pacjenci siadają, zaczynają chodzić, bawią się przy muzyce czy jeżdżą z mamą na karuzeli. Trudno uwierzyć w to, co dzieje się na naszych oczach...

To prawda, efekty terapii są spektakularne. Dotychczas operowaliśmy już dzieci z Polski, Anglii, Hiszpanii, Kanady, Izraela i Estonii. W tym roku planujemy jeszcze wykonanie czterech operacji u dzieci z Francji, Anglii i USA. Za każdym razem gazety z krajów, skąd są nasi pacjenci, relacjonują przebieg leczenia. Padły nawet stwierdzenia, że te dzieci urodziły się po raz drugi w Polsce. Dla nas, lekarzy, to ogromna satysfakcja. Na obserwację wykonywanych przez nas operacji terapii genowej przyjeżdżało wielu neurochirurgów z USA, w tym prezes Amerykańskiego Towarzystwa Neurochirurgów.

Przez 12 lat byłem konsultantem krajowym w dziedzinie neurochirurgii i w tym czasie trafiały do mnie wnioski dotyczące leczenia za granicą. Zawsze był to wyjazd z Polski, a nie do niej. Teraz to się zmienia. Uważam, że terapia genowa może stać się wizytówką naszego kraju. Za dotychczasowymi sukcesami mogą pójść nasze własne badania w kierunku nowych cząsteczek, np. do leczenia nowotworów mózgu. Zdradzę, że podjęliśmy już rozmowy w tym kierunku. Kto wie, może wkrótce będziemy autorami pierwszego leku genowego?

Terapia genowa niesie nadzieję na pokonanie chorób, wobec których dziś jesteśmy bezradni. Z jakimi schorzeniami mamy szansę wygrać dzięki niej?

To droga do pokonania wielu chorób, m.in. układu nerwowego. Terapia genowa ma szansę sprawdzić się w przypadku zaniku wieloukładowego, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona. Wierzę, że z jej pomocą będzie można leczyć wczesne fazy choroby Alzheimera, co będzie niezwykłym osiągnięcie w skali świata. Jest bardzo prawdopodobne, że z pomocą terapii genowej będzie można leczyć uzależnienia od alkoholu, opiatów.

To odległe perspektywy?

Bliższe, niż by się mogło wydawać. Terapia genowa w chorobie Parkinsona jest już właściwie wprowadzana w USA. Na kolejne przełomy jeszcze trochę poczekamy, ale uważam, że to kwestia kilku lat, a nie dekad.

Za sukcesem nagrodzonego projektu stoją:

dr hab. n. med., prof. CMKP Mirosław Ząbek, Klinika Neurochirurgii CMKP, Interwencyjne Centrum Neuroterapii, Mazowiecki Szpital Bródnowski;
prof. dr hab. n. med. Krzysztof Bankiewicz, Uniwersytet San Francisco i Ohio, Interwencyjne Centrum Neuroterapii, Mazowiecki Szpital Bródnowski;
prof. dr hab. n. med. Jolanta Sykut-Cegielska, Instytut Matki i Dziecka w Warszawie;
dr hab. n. med. Krystyna Szymańska, Szpital Pediatryczny WUM;
lek. Tomasz Pasterski, Interwencyjne Centrum Neuroterapii, Mazowiecki Szpital Bródnowski;
lek. Jakub Onikijuk, Interwencyjne Centrum Neuroterapii, Mazowiecki Szpital Bródnowski.

Ewa Kurzyńska